API生產(chǎn)被認(rèn)為是化學(xué)行業(yè)中能源和材料消耗最大的行業(yè)之一，僅在2023年就產(chǎn)生了3.58億噸溫室氣體排放，相當(dāng)于全球二氧化碳排放量的6%，超過(guò)了汽車(chē)行業(yè)。在過(guò)去二十年中，連續(xù)流動(dòng)過(guò)程已成為API制備中間歇過(guò)程的潛在替代方案，許多藥物已轉(zhuǎn)向連續(xù)流動(dòng)操作。

2025年2月發(fā)表于《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》的論文《Sustainability and Techno-Economic Assessment of Batch and Flow Chemistry in Seven Industrial Pharmaceutical Processes》，對(duì)間歇和流動(dòng)化學(xué)在工業(yè)制藥過(guò)程中的應(yīng)用進(jìn)行了全面的可持續(xù)性和技術(shù)經(jīng)濟(jì)評(píng)估。

文中對(duì)比了間歇和流動(dòng)化學(xué)在合成七種工業(yè)相關(guān)活性藥物成分（APIs）時(shí)的表現(xiàn)。在技術(shù)經(jīng)濟(jì)層面，連續(xù)流工藝的能源效率比間歇工藝提高一個(gè)數(shù)量級(jí)，能耗平均降低約78%，資本成本可降低50%；從生命周期分析來(lái)看，連續(xù)流工藝在水消耗、二氧化碳排放和廢棄物產(chǎn)生（E因子平均降低87%）等方面表現(xiàn)更優(yōu)。

總而言之，文獻(xiàn)指出連續(xù)流技術(shù)在制藥過(guò)程中優(yōu)勢(shì)顯著，凸顯了其在綠色API制造方面的潛力，為實(shí)現(xiàn)更可持續(xù)的制藥生產(chǎn)提供了方向，也為藥企研發(fā)生產(chǎn)策略的制定提供了依據(jù)。

論文摘錄

EXCERPTS FROM THE ARTICLE

01引言

在過(guò)去二十年中，連續(xù)流動(dòng)過(guò)程已成為API制備中間歇過(guò)程的潛在替代方案，許多藥物已轉(zhuǎn)向連續(xù)流動(dòng)操作。與間歇反應(yīng)器相比，流動(dòng)技術(shù)有望更好地控制操作條件，實(shí)現(xiàn)更安全的操作、更均勻的混合、減少?gòu)U棄物產(chǎn)生、增強(qiáng)傳遞現(xiàn)象，并降低溶劑和能源的使用。

在本研究中，我們對(duì)七種不同API的制造過(guò)程進(jìn)行了完整的技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析（TEA）和生命周期評(píng)估（LCA）。

02結(jié)果與討論

本分析聚焦于七種API：Amitriptyline Hydrochloride、他莫昔芬、Zolpidem、盧非酰胺、青蒿琥酯、布洛芬和苯丁胺。選擇這些API是因?yàn)樗鼈兙哂泄I(yè)相關(guān)性和多樣的化學(xué)性質(zhì)。這些API涵蓋了一系列治療應(yīng)用，包括抗抑郁藥、抗癌藥（他莫昔芬）、鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇藥（盧非酰胺）、抗瘧藥（青蒿琥酯）、非甾體抗炎藥（布洛芬）和神經(jīng)活性化合物（苯丁胺）。通過(guò)選擇具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成途徑的API，旨在全面評(píng)估經(jīng)濟(jì)可行性和環(huán)境影響，使研究結(jié)果更廣泛地適用于制藥行業(yè)，并更具嚴(yán)謹(jǐn)性。過(guò)程模擬和技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析使用Aspen Plus V11進(jìn)行，而環(huán)境評(píng)估則使用SimaPro V9.5完成。

2.1 七個(gè)過(guò)程的技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析

我們首先進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析，以評(píng)估流動(dòng)技術(shù)的可行性和成本效益。我們量化了兩種配置下的能源使用情況。一般來(lái)說(shuō)，間歇制造過(guò)程的能源消耗范圍為1×10-1Wh-1gproduct-1至1×102Wh-1gproduct-1。相比之下，連續(xù)流動(dòng)過(guò)程的能源消耗顯著更低，范圍為10-2Wh-1gproduct-1至101Wh-1gproduct-1。從定量角度來(lái)看，連續(xù)流動(dòng)過(guò)程的能源效率比間歇過(guò)程提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，總體提升始終超過(guò)30%，平均提高約78%（圖2a）。布洛芬的流動(dòng)過(guò)程能源效率提升最高，達(dá)到97%。苯丁胺過(guò)程的能源消耗也顯著降低了91%，從9.51Wgproduct-1h-1降至0.82Wgproducth-1。這些結(jié)果源于連續(xù)流動(dòng)技術(shù)提高了生產(chǎn)力，在更短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了更高的產(chǎn)率和更多的目標(biāo)產(chǎn)品。他莫昔芬過(guò)程的能源效率提升最小，從1.49Wgproduct-1h-1降至0.99Wgproducth-1。

連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中能源效率的提高歸因于連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的幾個(gè)固有特性。我們探索了與多個(gè)因素（如反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、先進(jìn)的傳質(zhì)和傳熱）的相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)能源效率主要僅與過(guò)程持續(xù)時(shí)間相關(guān)。這表明，連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中較短的反應(yīng)時(shí)間本質(zhì)上需要較少的電力，從而導(dǎo)致總能源消耗降低。圖2b展示了七個(gè)過(guò)程的這種關(guān)系。

圖2c展示了間歇和流動(dòng)過(guò)程能源消耗的統(tǒng)計(jì)分析，證明了兩種方法在能源效率上的性能差異。間歇過(guò)程的平均能源消耗約為103kWh。相反，流動(dòng)過(guò)程的能源消耗在統(tǒng)計(jì)上顯著降低，約為101-102kWh。圖3a展示了過(guò)程的資本成本支出及其降低情況。間歇配置的成本估計(jì)在300萬(wàn)美元至700萬(wàn)美元之間，而連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的成本范圍為200萬(wàn)美元至400萬(wàn)美元。從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，連續(xù)流動(dòng)方法導(dǎo)致資本成本支出的下降幅度較小。在資本成本降低方面，盧非酰胺過(guò)程表現(xiàn)最佳，成本從703萬(wàn)美元降至352萬(wàn)美元，幾乎下降了50%。圖3b對(duì)七種API的間歇和流動(dòng)過(guò)程的資本成本進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)研究。間歇過(guò)程的平均運(yùn)營(yíng)成本略低于流動(dòng)配置。運(yùn)營(yíng)成本的差異主要?dú)w因于基礎(chǔ)設(shè)施和儀器費(fèi)用的不同，這些費(fèi)用幾乎占總成本的50%。間歇過(guò)程較高的平均成本和成本差異表明，該方法需要資源更密集的基礎(chǔ)設(shè)施。實(shí)際上，在連續(xù)系統(tǒng)中，反應(yīng)器以恒定的進(jìn)料和反應(yīng)物流量運(yùn)行，這允許進(jìn)行緊湊設(shè)計(jì)，優(yōu)化傳質(zhì)和傳熱。反應(yīng)器體積的減小直接降低了所需的建筑材料數(shù)量和相關(guān)成本。除了資本成本支出，還評(píng)估了年度運(yùn)營(yíng)成本，考慮了原材料、公用設(shè)施和維護(hù)費(fèi)用（圖3c）。間歇制造過(guò)程的平均年度運(yùn)營(yíng)成本約為364萬(wàn)美元，而流動(dòng)配置的費(fèi)用略有降低，平均約為336萬(wàn)美元。然而，對(duì)于這七個(gè)過(guò)程，運(yùn)營(yíng)成本的變化在統(tǒng)計(jì)上并不顯著（圖3d）。

此外，我們進(jìn)行了一項(xiàng)為期15年、貼現(xiàn)率為8%的凈現(xiàn)值（NPV）預(yù)測(cè)研究，以展示在所有七種API的生產(chǎn)中，流動(dòng)過(guò)程相對(duì)于間歇過(guò)程明顯的財(cái)務(wù)優(yōu)勢(shì)。最初，由于需要高額的資本投資，兩種方法的NPV值均為負(fù)。然而，流動(dòng)過(guò)程始終能更快達(dá)到收支平衡點(diǎn)，根據(jù)不同的API，收支平衡時(shí)間在第7年至第12年之間，而間歇過(guò)程的收支平衡點(diǎn)則在第9年至第14年之間。流動(dòng)過(guò)程能夠更早實(shí)現(xiàn)收支平衡，歸因于其較低的運(yùn)營(yíng)成本、較少的資源消耗和更精簡(jiǎn)的操作。此外，流動(dòng)過(guò)程的NPV分析曲線斜率比間歇過(guò)程更陡峭，表明隨著時(shí)間的推移其盈利能力增長(zhǎng)更高。到15年期末，流動(dòng)過(guò)程在所有API上的NPV值始終更高，反映出其的長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)可行性。間歇和流動(dòng)方法的NPV曲線之間的差距不斷擴(kuò)大，凸顯了流動(dòng)過(guò)程在財(cái)務(wù)上的累積優(yōu)勢(shì)，這源于其在能源、溶劑和水使用方面的效率，以及較低的環(huán)境影響，正如先前的分析所示。

2.2 七個(gè)過(guò)程的生命周期分析

為了評(píng)估制造過(guò)程的環(huán)境影響和可持續(xù)性，我們接著對(duì)七個(gè)選定的過(guò)程進(jìn)行了全面的LCA，以確定可以改進(jìn)的關(guān)鍵領(lǐng)域，量化資源消耗，并評(píng)估每個(gè)過(guò)程相關(guān)的排放。

在水消耗方面（圖4a），間歇制造過(guò)程的單位產(chǎn)品用水量在10-2至101m3之間，而連續(xù)流動(dòng)過(guò)程的用水量則顯著更低，在10-3至10-1m3之間。這表明連續(xù)流動(dòng)過(guò)程的用水量比間歇過(guò)程少一到兩個(gè)數(shù)量級(jí)，用水量減少了50%至90%。連續(xù)流動(dòng)過(guò)程中用水量的減少可歸因于該技術(shù)的幾個(gè)固有因素。連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)通常在較低的溫度和壓力下運(yùn)行，從而更有效地利用試劑和溶劑。這種效率降低了冷卻和清洗單元操作所需的用水量。此外，連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)的緊湊設(shè)計(jì)和對(duì)反應(yīng)參數(shù)的更好控制，進(jìn)一步減少了對(duì)溶劑和水的需求，因?yàn)榉磻?yīng)在更可控的穩(wěn)態(tài)環(huán)境中進(jìn)行，最大限度地減少了處理和加工階段對(duì)過(guò)量水的需求。布洛芬生產(chǎn)過(guò)程的用水量減少幅度最大，每克目標(biāo)產(chǎn)品的總?cè)軇┦褂昧繙p少了99%，從間歇過(guò)程的20.70 m3降至連續(xù)流動(dòng)方法的5.4 m3。相比之下，青蒿琥酯生產(chǎn)過(guò)程的總用水量減少幅度最小，僅減少了46%，從0.0072m3降至0.0039m3，遠(yuǎn)低于七種制藥過(guò)程中大多數(shù)過(guò)程81%的平均減少幅度。

水消耗和電力使用之間存在相關(guān)性（圖4b）。具體而言，較低的水使用量與較少的電力消耗相關(guān)，因?yàn)槔鋮s和加工操作所需的能源較少。實(shí)際上，在評(píng)估制造過(guò)程時(shí)，水-能源關(guān)系是一個(gè)關(guān)鍵考慮因素，因?yàn)樗暮碗娏κ褂孟嗷ヒ来妗＝y(tǒng)計(jì)分析支持了間歇和流動(dòng)過(guò)程之間水消耗的差異（圖4c）。

圖4d展示了對(duì)土地系統(tǒng)變化的影響，這考慮了技術(shù)對(duì)森林砍伐和自然棲息地破壞的影響。觀察發(fā)現(xiàn)，間歇過(guò)程對(duì)土地系統(tǒng)的影響范圍為每單位產(chǎn)品10-4至10-2m2，而連續(xù)流動(dòng)方法使這一影響略微降低了一個(gè)數(shù)量級(jí)，范圍為每單位產(chǎn)品10-4至10-3m2。以1克產(chǎn)品為例，苯丁胺過(guò)程表現(xiàn)最佳，土地系統(tǒng)變化從間歇過(guò)程的0.00468m2降至流動(dòng)過(guò)程的0.00015m2，降幅達(dá)97%，這是由于甲苯和四氫呋喃的使用量從間歇過(guò)程的23.3ggproduct-1和17.1ggproduct-1分別降至流動(dòng)過(guò)程的7.6ggproduct-1和0.1ggproduct-1。此外，布洛芬的土地系統(tǒng)變化減少了超過(guò)85%，這是因?yàn)榧状既軇┑氖褂昧繙p少（從間歇過(guò)程的48.2ggproduct-1降至流動(dòng)過(guò)程的3.5ggproduct-1）。然而，盧非酰胺過(guò)程的土地系統(tǒng)變化僅減少了30%，這是因?yàn)閮煞N配置在制造過(guò)程中使用的二甲基亞砜（DMSO）量相似，分別為14.0gDMSOgproduct-1和11.9gDMSOgproduct-1。圖4e中土地系統(tǒng)變化與溶劑使用之間的相關(guān)性可歸因于溶劑生產(chǎn)和處置對(duì)環(huán)境的影響。溶劑生產(chǎn)所需的原材料提取通常涉及土地用途的改變，包括森林砍伐和棲息地破壞。因此，減少溶劑消耗不僅可以降低制造過(guò)程的直接環(huán)境影響，還可以減少與溶劑生命周期管理相關(guān)的土地用途變化。在苯丁胺和布洛芬的案例中，溶劑使用量的顯著減少導(dǎo)致土地系統(tǒng)變化大幅降低，這表明制造業(yè)中有效的資源管理有助于最小化生態(tài)破壞。相反，在盧非酰胺過(guò)程中，溶劑使用量的減少有限，導(dǎo)致土地系統(tǒng)變化的減少幅度也較小，這凸顯了優(yōu)化溶劑利用作為促進(jìn)制藥制造業(yè)環(huán)境可持續(xù)性策略的重要性。圖4f中的統(tǒng)計(jì)分析支持了這些發(fā)現(xiàn)，盡管它也表明土地系統(tǒng)變化的差異在統(tǒng)計(jì)上并不顯著，這可能意味著間歇和流動(dòng)配置之間的溶劑消耗并沒(méi)有顯著差異。這可能意味著，雖然連續(xù)流動(dòng)過(guò)程通常預(yù)期會(huì)因連續(xù)操作和效率提高而減少溶劑使用，但在實(shí)際中，這種減少并不明顯。這可能是由于在反應(yīng)控制、清洗或分離步驟中需要相當(dāng)數(shù)量的溶劑，使得兩種過(guò)程的總體溶劑消耗相對(duì)相似。

我們通過(guò)評(píng)估綠色度（考慮E因子（每單位產(chǎn)品的廢棄物質(zhì)量）和碳排放（kgCO2當(dāng)量））來(lái)研究七個(gè)過(guò)程的環(huán)境性能。連續(xù)流動(dòng)過(guò)程相對(duì)于目標(biāo)產(chǎn)品產(chǎn)生的廢棄物更少（圖5a）。實(shí)際上，間歇過(guò)程的E因子范圍在10至110之間，而連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的表現(xiàn)明顯優(yōu)于間歇方法，E因子范圍為2至20，平均降低了87%。這種改進(jìn)可歸因于連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的內(nèi)在特性，包括總體產(chǎn)率更高、廢棄物產(chǎn)生量更低，以及如上文所述的溶劑使用量的減少。值得注意的是，從傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)流動(dòng)方法時(shí)，青蒿琥酯工藝是綠色生產(chǎn)的一個(gè)范例，其E因子下降了97%。此外，苯丁胺和布洛芬工藝也呈現(xiàn)出類似趨勢(shì)，分別下降了約93%。盧非酰胺工藝的E因子降幅最小，為85%。圖5b展示了間歇工藝中較高的E因子，很好地說(shuō)明了間歇系統(tǒng)中產(chǎn)生廢棄物的傾向較高。

然而，需要注意的是，雖然E因子能為廢棄物產(chǎn)生情況提供有價(jià)值的見(jiàn)解，但它并未考慮生產(chǎn)過(guò)程中的碳排放。這一局限性意味著，僅靠E因子可能無(wú)法全面反映制造過(guò)程對(duì)環(huán)境的影響，特別是在溫室氣體排放方面。碳排放可能來(lái)自多種來(lái)源，包括加熱、冷卻或相變所需的能源密集型熱過(guò)程，以及溶劑蒸發(fā)、試劑分解和副產(chǎn)物形成。此外，排放還可能源于上游活動(dòng)，如原材料提取、運(yùn)輸和提純，以及下游加工步驟，如分離、提純和廢物處理。因此，我們也對(duì)間歇和流動(dòng)方法的碳（CO2）排放進(jìn)行了評(píng)估（圖5c、d）。

間歇配置的碳排放（kg的CO2當(dāng)量）范圍在10-1到101數(shù)量級(jí)，而通過(guò)實(shí)施連續(xù)流動(dòng)方法，排放范圍在10-2到10-1。流動(dòng)技術(shù)使碳排放顯著降低了一個(gè)數(shù)量級(jí)，平均降低79%。與E因子的結(jié)果類似，布洛芬工藝在碳排放減少方面表現(xiàn)出色，從排放0.41kg的CO2當(dāng)量降至0.01kg的CO2當(dāng)量，降幅達(dá)97%。這是因?yàn)殚g歇反應(yīng)器生產(chǎn)相同數(shù)量的產(chǎn)品所需時(shí)間更長(zhǎng)，導(dǎo)致整個(gè)制造階段的電力消耗更高。此外，苯丁胺工藝也遵循這一良好趨勢(shì)，碳排放從0.43kg的CO2當(dāng)量降至0.02 kg的CO2當(dāng)量，下降了95%。最后，Amitriptyline Hydrochloride工藝采用連續(xù)流動(dòng)方法后，碳排放的最小化程度為45% 。

這些發(fā)現(xiàn)突出了CO2排放、水消耗和能源使用之間相互作用的重要見(jiàn)解。最后，在流動(dòng)化學(xué)領(lǐng)域，我們針對(duì)九大行星邊界分析了這七個(gè)工藝的環(huán)境影響，包括海洋酸化、生物圈完整性（功能和遺傳方面）、碳排放、大氣氣溶膠負(fù)荷、土地系統(tǒng)變化、生物地球化學(xué)流（磷和氮循環(huán)方面）和淡水使用。七個(gè)工藝的海洋酸化平均降低了72%。苯丁胺工藝的降幅最大，為95%，這是由于與間歇工藝相比，連續(xù)流動(dòng)方法的電力消耗和操作時(shí)間更低，以及苯甲醛原料使用量的減少。布洛芬工藝在海洋酸化方面也有92%的顯著降低。相比之下，Amitriptyline Hydrochloride工藝的降幅最小，為41%，主要是由于四氫呋喃（THF）使用量的減少。大氣氣溶膠負(fù)荷是一個(gè)與人類健康相關(guān)的關(guān)鍵環(huán)境類別，因?yàn)榧?xì)顆粒物會(huì)影響空氣質(zhì)量。在苯丁胺和布洛芬工藝中，大氣氣溶膠負(fù)荷顯著降低，分別減少了95%和90%。這些減少主要是由于原甲酸三甲酯（TMOF）和THF使用量的減少。此外，連續(xù)流動(dòng)方法使七個(gè)工藝中的五個(gè)在磷循環(huán)影響方面降低了60%以上。在氮循環(huán)方面，苯丁胺工藝表現(xiàn)突出，減少了98%，這主要得益于硝基甲烷和甲苯使用量的減少，凸顯了連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的效率及其較低的溶劑需求。還研究了對(duì)遺傳生物圈完整性的影響，這與化學(xué)物質(zhì)對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的致癌作用有關(guān)。布洛芬工藝在這一類別中實(shí)現(xiàn)了98%的降低，主要是由于每克產(chǎn)品中異丁基苯的使用量大幅減少（從1.12 g降至0.21 g）。

03結(jié)論

我們的分析量化了流動(dòng)化學(xué)的影響，表明連續(xù)流動(dòng)方法在經(jīng)濟(jì)可行性和環(huán)境影響方面明顯優(yōu)于間歇方法。具體如下：

連續(xù)流動(dòng)過(guò)程的能源效率提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，與間歇過(guò)程相比，能源消耗平均降低78%。

間歇過(guò)程的資本成本在300萬(wàn)美元到700萬(wàn)美元之間，而連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的成本在200萬(wàn)美元到400萬(wàn)美元之間，有可能降低50%。

與間歇過(guò)程相比，連續(xù)流動(dòng)過(guò)程的用水量顯著減少（減少50-90%），CO2排放也更低（約79%）。

連續(xù)流動(dòng)過(guò)程的E因子平均降低了87%（間歇過(guò)程為10-110，連續(xù)流動(dòng)過(guò)程為2-20）。